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Nature子刊:CRISPR發現了癌癥的重大變化,基因融合或許成為重要藥物靶點

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Nature子刊:CRISPR發現了癌癥的重大變化,基因融合或許成為重要藥物靶點

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【摘要】:
CRISPR揭示一種新的基因融合體,不僅能為多種癌癥提供新的藥物靶點,還有助于構建癌癥依賴性地圖,為未來癌癥精確治療提供新的研究動力。

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基因融合體 圖片來源:The Jackson Laboratory

基因融合(Fusion gene),由兩個不同的基因異常結合而引起的,在癌癥的發生過程中起著重要的作用。通常,它們被用作為預測特定癌癥患者藥物反應以及預后的診斷工具,以評估患者的最佳治療結果。它們也是一些最新癌癥治療的重要藥物靶點。

到目前為止,研究人員已經確定了大約20,000個基因融合,但是它們在發展癌癥中的確切功能和作用我們仍然知之甚少。因此,區分基因融合是否對癌癥存活有影響,具有重要的臨床意義。

近日,《Nature Communications》雜志上刊載了一篇關于基因融合的最新研究。研究人員利用CRISPR基因編輯技術, 揭示了能夠對癌細胞生長起到至關重要作用的基因融合類型,并且發現了一種新的基因融合,可以為包括腦癌和卵巢癌在內的多種癌癥提供新的藥物靶點。

首次基因融合的大規模研究

Wellcome Sanger研究所

作為對基因融合功能的首次大規模研究, Wellcome Sanger研究所聯合EMBL-EBI研究所、 Open Targets平臺、GSK公司及其合作者共同分析了來自43種不同癌癥類型(包括兒科癌癥和臨床需求未得到滿足的癌癥)的1,000多種人類癌細胞系中的8000多種基因融合。

之后,他們利用350多種抗癌藥物來對這些細胞系進行測試,以確定現有的可以用于治療潛在基因融合相關癌癥的藥物,并利用CRISPR工具來尋找哪些關鍵基因融合對癌細胞的存活至關重要。

研究小組發現,90%的基因融合在癌癥中并不起重要作用,但當從病人腫瘤的基因組序列推斷癌癥的原因時,這些結果應該被考慮。第一作者、Wellcome Sanger研究所的Gabriele Picco博士說:“隨著對患者的腫瘤進行基因組測序變得更普遍,那些對于數據進行解讀的人必須要更加小心,需要考慮是否存在特定基因融合驅動了癌癥的發展。

YAP1-MAML2對多類癌癥起關鍵作用

 

Wellcome Sanger研究所和Open Targets平臺的Mathew Garnett博士表示:“我們還發現了對癌癥存活發揮關鍵作用的一些基因融合。這些基因變化可能為現有藥物治療患者帶來新的機會,也可能會成為未來新的藥物靶點。目前,我們發現了一種新的基因融合——YAP1-MAML2,它為包括卵巢癌在內的幾種癌癥提供了一種新的藥物靶點?!?/p>

復發性YAP1-MAML2融合激活Hippo途徑信號傳導

研究結果還表明,包括RAF1、ROS1和BRD4的基因融合體均可能是現有藥物的靶向。這意味著,患有罕見亞型胰腺癌,乳腺癌和肺癌的患者將擁有新的治療。

海德堡大學的Julio Saez-Rodriguez博士對此結果十分感興趣。他說,這項研究有助于進一步利用基因融合體作為治療性生物標記,并將患者分類進行臨床試驗,促進更有針對性和更高效的臨床研究方法。

今后,Sanger,EMBL-EBI和Open Targets以及 GSK的研究人員將合作促進這些研究成果轉化,為新的治療方法帶來契機。這一研究有助力于建立癌癥依賴性地圖,以及形成未來癌癥精確治療方案。

參考文獻:

[1] Functional linkage of gene fusions to cancer cell fitness assessed by pharmacological and CRISPR-Cas9 screening

[2] CRISPR catches out critical cancer changes

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